Venlafaxine LP : un antidépresseur délivré sur ordonnance

Le point de départ : ce qu’est Venlafaxine

Cinq situations cliniques mènent à ce produit : l’épisode dépressif majeur, la prévention de sa réapparition et trois troubles anxieux caractérisés. Toutes se traitent dans la durée, et cette durée commande le reste.

À ces indications répond une substance active unique, la venlafaxine, en gélule à libération prolongée prévue pour une seule prise par jour. L’antidépresseur venlafaxine se range parmi les IRSN, sigle des molécules qui freinent d’un même geste la recapture de deux messagers, la sérotonine et la noradrénaline.

Le document de référence est la fiche de VENLAFAXINE ZENTIVA LP 37 dans la base publique des médicaments, qui décrit la gélule à libération prolongée, la forme exacte du produit.

Le statut de délivrance sépare deux mondes. Un médicament conseil s’obtient au comptoir sans ordonnance, sur l’avis du pharmacien, pour une plainte bénigne et brève. La venlafaxine relève de la liste I : elle ne quitte l’officine que sur prescription médicale, parce que son maniement suppose un diagnostic posé, un inventaire des traitements en cours et un suivi dans la durée.

Le trajet de la substance dans le corps

La sérotonine et la noradrénaline sont deux messagers que les neurones libèrent, puis récupèrent pour les réutiliser. La venlafaxine freine cette récupération : les deux messagers restent disponibles plus longtemps là où ils agissent. Ce frein, et non un effet apaisant immédiat, est ce qui définit la classe des IRSN.

Une fois absorbée, la substance est transformée par l’organisme en un métabolite actif, la O-déméthylvenlafaxine, qui prolonge son action. Ce produit de transformation compte autant que la molécule de départ : c’est lui que le document retrouve, avec elle, dans le lait maternel.

Le mot « prolongée » qualifie la vitesse à laquelle la gélule cède son contenu, non la puissance de l’effet. L’apport s’étale sur la journée, ce qui rend possible la prise quotidienne unique retenue dans toutes les indications.

Reste la question du délai. Plusieurs semaines de traitement peuvent s’écouler avant que l’amélioration clinique se manifeste, et le document en tire une conséquence directe : une surveillance étroite jusqu’à ce qu’elle soit obtenue, le risque suicidaire pouvant augmenter en tout début de rétablissement. Le même mécanisme explique pourquoi d’autres substances sérotoninergiques s’additionnent à celle-ci.

La composition en un tableau

Le tableau réunit l’identité du produit : la substance, la forme, les teneurs et les conditions de délivrance et de conservation.

Une teneur n’est pas une dose journalière. La venlafaxine 37,5 mg désigne le contenu d’une gélule, pas ce qu’une journée de traitement apporte, tandis que la venlafaxine 75 mg correspond à la posologie initiale recommandée dans la plupart des indications. Les teneurs de la gamme servent de briques : le prescripteur compose avec elles la dose quotidienne.

Ce que le tableau ne dit pas tient dans la liste des excipients. Le contenu de la gélule associe des sphères de sucre contenant du saccharose, de l’éthylcellulose (E462), de l’hydroxypropylcellulose, de l’hypromellose (E464), du talc (E553b), du sébacate de dibutyle, de l’acide oléique et de la silice colloïdale anhydre. L’enveloppe est faite de gélatine et de laurylsulfate de sodium, colorée au rouge cochenille (E124), au jaune de quinoléine (E104) et au dioxyde de titane (E171). Deux éléments appellent l’attention : le saccharose, pour qui surveille ses apports en sucres, et les colorants, pour qui y a déjà réagi. Une hypersensibilité à l’un d’eux pèse autant qu’une hypersensibilité à la substance active : c’est une contre-indication.

Le champ d’emploi

L’adulte est seul concerné, et la liste compte cinq entrées :

• l’épisode dépressif majeur, traité pour lui-même ;
• la récidive dépressive, qu’il s’agit cette fois de prévenir ;
• l’anxiété généralisée ;
• l’anxiété sociale, que l’on nomme aussi phobie sociale ;
• le trouble panique, agoraphobie associée ou non.

Cette liste est fermée, et sa fermeture a un sens : une nervosité passagère ou quelques nuits difficiles n’y figurent pas, chacune des cinq entrées correspondant à un trouble caractérisé. La prévention des récidives apparaît comme une indication à part entière, ce qui éclaire la suite : la disparition des symptômes ne marque pas la fin du traitement.

La gélule n’est pas pour autant un calmant que l’on avale quand l’angoisse monte, et la présence du trouble panique dans la liste n’y change rien : l’effet se construit sur des semaines de prise régulière, et une prise ponctuelle au moment d’une crise ne correspond à aucune des cinq situations.

Les questions de prise de poids reviennent souvent, en particulier autour de la dose de 75 mg par jour. Ce que le document établit sur ce terrain est précis et limité : la diminution de l’appétit figure parmi les effets fréquents du traitement, et l’appétit compte donc parmi les changements à signaler au médecin, au même titre que le sommeil.

Comment on le prend

La dose dépend de l’indication : deux personnes traitées par la même gélule suivent parfois des schémas différents.

Le trouble panique démarre le plus bas : sept jours à 37,5 mg par jour, le relais à 75 mg, puis des hausses par paliers de deux semaines au moins, plafonnées à 225 mg par jour.

Le trouble anxiété sociale, ou phobie sociale, tient en un seul chiffre, 75 mg par jour : des doses plus élevées n’ont pas démontré de bénéfice supplémentaire. Chez certains patients qui n’y répondent pas, la montée jusqu’à 225 mg par jour peut néanmoins être envisagée.

Le trouble anxiété généralisée part du même palier quotidien de 75 mg, avec des augmentations séparées d’au moins deux semaines et un plafond fixé à 225 mg par jour.

L’épisode dépressif majeur ouvre lui aussi sur 75 mg en une prise quotidienne, posologie initiale recommandée. Faute de réponse à cette dose, la montée se poursuit par paliers de deux semaines au minimum, sans dépasser 375 mg par jour ; la sévérité des symptômes peut justifier cliniquement de resserrer ces paliers, sans descendre sous quatre jours.

Deux règles traversent ces schémas : toute augmentation se décide après une évaluation clinique, les effets indésirables dépendant de la dose, et la dose minimale efficace est celle que l’on maintient.

La durée obéit à la même logique : le traitement se compte généralement en plusieurs mois, il est réévalué régulièrement au cas par cas, et il doit être poursuivi au moins six mois après la rémission. Pour prévenir les récidives, la dose recommandée est le plus souvent celle de l’épisode lui-même.

Certaines situations imposent une dose réduite. Une insuffisance hépatique légère à modérée conduit à diminuer la posologie de moitié, parfois davantage. Une insuffisance rénale sévère, avec un débit de filtration inférieur à 30 mL/min, ou une hémodialyse appellent une réduction du même ordre, la dose quotidienne étant alors prise après la séance les jours de dialyse. Chez la personne âgée, l’âge à lui seul ne commande pas de réduction, mais la clairance rénale souvent diminuée justifie une adaptation individuelle.

Les précautions et leurs raisons

Ce qui interdit le traitement

Deux situations ferment la porte :

• une hypersensibilité à la venlafaxine ou à l’un des excipients énumérés plus haut ;
• l’association à un traitement par inhibiteur irréversible de la monoamine-oxydase, en raison du risque de syndrome sérotoninergique, qui se manifeste notamment par une agitation, des tremblements et une hyperthermie.

Cette interdiction impose deux délais inverses. Après l’arrêt d’un IMAO irréversible, 14 jours s’écoulent avant la première gélule ; avant d’instaurer un tel traitement, la venlafaxine est arrêtée 7 jours au moins à l’avance.

Ce qui impose une surveillance

Les situations suivantes n’interdisent pas le traitement, mais en modifient la conduite :

• le risque suicidaire : la dépression s’accompagne d’un risque accru d’idées suicidaires, d’auto-agression et de suicide, qui persiste jusqu’à une rémission significative, et une méta-analyse d’essais contre placebo a montré davantage de comportements de type suicidaire avant 25 ans ;
• l’alcool, à écarter pendant toute la durée du traitement : ses effets dépresseurs sur le système nerveux central s’ajoutent à ceux de la substance, et les surdosages rapportés l’ont été surtout avec lui ;
• les autres substances sérotoninergiques : triptans, ISRS, IRSNA et tricycliques, lithium, amphétamines, millepertuis (Hypericum perforatum), opioïdes tels que le tramadol, la méthadone ou le dextrométhorphane, et précurseurs de la sérotonine comme les compléments contenant du tryptophane ;
• le moclobémide, IMAO réversible, dont l’association n’est pas recommandée, et le linézolide, antibiotique au comportement d’IMAO faible, qui n’est pas donné à un patient sous venlafaxine ;
• la grossesse : l’administration à une femme enceinte suppose que le bénéfice attendu pèse plus lourd que le risque encouru ; en fin de grossesse, l’exposition laisse le nouveau-né sujet à une irritabilité, une hypotonie ou des pleurs persistants ;
• l’allaitement : le lait maternel reçoit la substance comme son métabolite actif, et des nourrissons allaités ont présenté des pleurs qui ne cessent pas, une irritabilité et un sommeil perturbé ;
• la conduite : le jugement, la réflexion et la motricité peuvent se trouver émoussés par tout médicament psychoactif, d’où une mise en garde avant de prendre le volant ou d’utiliser des machines dangereuses.

Plusieurs de ces produits échappent à l’inventaire des traitements en cours, parce qu’ils ne passent pas pour des traitements de fond : une plante vendue en complément, un sirop contre la toux. Le document tire du risque de surdosage une autre règle : limiter la quantité prescrite à la plus petite compatible avec une bonne prise en charge.

Les effets indésirables et leur fréquence

Quatre effets sont rapportés comme très fréquents : nausées, sécheresse buccale, céphalées et hypersudation, sudations nocturnes comprises. Le tableau du document place aussi dans cette catégorie l’insomnie, les sensations vertigineuses et la sédation.

Viennent ensuite les effets fréquents : nervosité, agitation, akathisie, tremblements, paresthésies, rêves anormaux, dépersonnalisation, état confusionnel, anorgasmie et baisse de la libido, diminution de l’appétit, modification du goût, troubles de l’accommodation et mydriase. Les effets peu fréquents comprennent manie, hypomanie, hallucinations, déréalisation, bruxisme, syncope, myoclonies et troubles de la coordination et de l’équilibre.

Plus rarement sont rapportés un délire, des convulsions, une dystonie, un syndrome sérotoninergique, un syndrome malin des neuroleptiques, une hyponatrémie ou une réaction anaphylactique. Des idées et comportements suicidaires, ainsi que des comportements agressifs, sont signalés à une fréquence que les données ne permettent pas d’estimer.

Les questions que l’on nous pose