Lamotrigine 25 mg, comprimé dispersible : le point

Lamotrigine : de quoi s’agit-il

La lamotrigine est un antiépileptique, c’est-à-dire une substance qui agit sur l’excitabilité des cellules nerveuses. Elle se présente sous la forme d’un comprimé dispersible dosé à 25 mg, inscrit au nom du laboratoire Biogaran et autorisé depuis le 23 juin 2006 ; sa composition et ses conditions d’emploi figurent dans la fiche officielle de LAMOTRIGINE BIOGARAN 25 mg.

Deux noms désignent la même molécule : lamotrigine, le nom de la substance, et Lamictal, celui du princeps sous lequel elle a été introduite. Les boîtes portant le nom de la substance contiennent le même principe actif, au même dosage.

Son emploi couvre deux domaines qui n’ont ni le même rythme ni le même objectif : les épilepsies et la prévention des rechutes dépressives du trouble bipolaire de type I.

Sa délivrance relève de la liste I : le comprimé s’obtient sur ordonnance, et le prescripteur fixe la dose de départ comme la vitesse de montée.

L’action du principe actif, pas à pas

Les cellules nerveuses communiquent par des signaux électriques que porte l’entrée de sodium à travers des canaux spécialisés. Lors d’une crise d’épilepsie, un groupe de neurones décharge de façon répétitive et entraîne ses voisins. La lamotrigine se fixe sur ces canaux sodiques et les maintient plus longtemps fermés, ce qui ralentit les décharges rapides sans éteindre l’activité nerveuse ordinaire.

Ce frein a une conséquence chimique : les neurones ainsi stabilisés libèrent moins de glutamate, principal messager excitateur du cerveau. Une excitation moindre se propage moins facilement de proche en proche, ce qui rend compte de l’effet sur les crises.

Le métabolisme passe par une voie bien identifiée, et c’est elle qui rend le traitement sensible aux associations : la lamotrigine est transformée par glucuronisation, sous l’action d’enzymes appelées UGT. Tout médicament qui stimule ou freine cette glucuronisation modifie la quantité de substance restant dans le sang, et les inducteurs puissants ou modérés du cytochrome P450 3A4, qui stimulent également les UGT, accélèrent ce métabolisme. Dans l’autre sens, elle n’induit ni n’inhibe de façon cliniquement significative ces mêmes enzymes, et ne stimule que modestement son propre métabolisme.

Substance active, dosage, conditionnement

Un comprimé de lamotrigine 25 mg contient 25 mg de lamotrigine. Le tableau rassemble ce qui identifie le produit ; la suite porte sur ce qu’il tait.

Autour du principe actif, le comprimé contient de la cellulose microcristalline, de la silice colloïdale anhydre, du carbonate de calcium, du sorbitol, de la crospovidone, de l’amidon de maïs, du talc, un arôme cassis, de la saccharine sodique et du fumarate de stéaryle sodique. Deux d’entre eux méritent d’être signalés au comptoir : le sorbitol, et l’arôme cassis, qui contient de la maltodextrine, source de glucose.

La forme dispersible n’autorise pas le fractionnement : aucune quantité partielle de comprimé ne doit être administrée. Lorsque la dose calculée ne tombe pas sur un nombre entier de comprimés, chez l’enfant comme chez une personne dont le foie filtre moins bien, c’est l’entier inférieur qui est retenu.

Reste le chiffre lui-même. 25 mg est le barreau le plus bas d’une échelle, pas une cible : les dosages de la famille s’échelonnent de 2 mg à 200 mg par comprimé. Une dose de lamotrigine 50 mg par jour correspond en général à la fin du premier mois dans l’épilepsie de l’adulte, tandis qu’une dose de lamotrigine 100 mg ou de lamotrigine 200 mg par jour désigne un entretien atteint après plusieurs semaines de montée, avec les présentations qui conviennent.

Le conditionnement suit : plaquettes PVC/Aclar/Aluminium de 21, 30, 42, 90 ou 100 comprimés.

À qui ce traitement s’adresse

Les indications autorisées se répartissent entre deux maladies et dépendent étroitement de l’âge.

• Épilepsie, adultes et adolescents à partir de 13 ans : formes partielles comme généralisées, crises tonico-cloniques incluses, en monothérapie ou en association.
• Crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut : la lamotrigine s’administre en association à un autre traitement, mais elle peut être l’antiépileptique de première intention dans ce syndrome.
• Épilepsie chez l’enfant et l’adolescent de 2 à 12 ans : mêmes formes partielles et généralisées, y compris les crises tonico-cloniques et celles du syndrome de Lennox-Gastaut, toujours en association.
• Absences typiques de l’enfant de 2 à 12 ans : traitement en monothérapie.
• Trouble bipolaire de type I, adultes à partir de 18 ans : prévention des épisodes dépressifs chez les patients dont les épisodes dépressifs prédominent.

En dessous de 2 ans, le traitement n’est pas recommandé, faute de données suffisantes de sécurité et d’efficacité.

Le versant psychiatrique demande une précision : la lamotrigine n’est pas indiquée dans le traitement aigu d’un épisode maniaque ou dépressif. Elle se prescrit entre les épisodes, pour en espacer la survenue ; attendre d’elle qu’elle redresse un épisode en cours revient à lui demander ce pour quoi elle n’a pas été autorisée.

Le schéma de prise

Une règle commande les autres : le risque cutané interdit de dépasser la dose de départ comme les paliers qui la suivent. Le reste dépend des médicaments associés.

Épilepsie, à partir de 13 ans

Sans autre antiépileptique, la montée part de 25 mg par jour deux semaines, passe à 50 mg par jour les deux suivantes, puis gagne 50 à 100 mg par palier d’une à deux semaines ; l’entretien habituel s’établit entre 100 et 200 mg par jour, davantage chez certains patients. Le valproate abaisse ce parcours : 12,5 mg par jour (25 mg un jour sur deux) quinze jours durant, 25 mg par jour les deux semaines suivantes, puis des paliers de 25 à 50 mg, pour un entretien situé entre 100 et 200 mg par jour, souvent dans le bas de la fourchette. Un inducteur sans valproate le double : 50 mg par jour deux semaines, 100 mg en deux prises les deux suivantes, puis des paliers allant jusqu’à 100 mg, pour un entretien de 200 à 400 mg par jour. De 2 à 12 ans, c’est le poids qui commande : la quantité quotidienne se rapporte à chaque kilogramme, sous un plafond de 200 à 400 mg selon les médicaments associés.

Trouble bipolaire, adulte

Sans valproate ni inducteur, quatre étapes : 25 mg par jour deux semaines, 50 mg deux semaines, 100 mg la cinquième semaine, puis 200 mg par jour à partir de la sixième. Le valproate ramène le départ à 12,5 mg par jour (25 mg un jour sur deux) et l’entretien à 100 mg par jour ; les inducteurs le portent vers 300 à 400 mg par jour en semaine 7.

Ajustements et reprise

En cas d’insuffisance hépatique, les doses de départ et d’entretien sont réduites d’environ la moitié dans les formes modérées et des trois quarts dans les formes sévères ; une insuffisance rénale marquée peut justifier un entretien plus faible. L’ajout ou l’arrêt d’un autre antiépileptique en cours de route modifie le devenir de la lamotrigine. Après une interruption, la reprise ne se fait pas au palier quitté : au-delà de cinq demi-vies sans prise, la remontée reprend le schéma d’escalade. Après une éruption cutanée survenue sous lamotrigine, la réintroduction n’est envisagée que si le bénéfice attendu dépasse clairement le risque.

Deux listes à distinguer : interdits et précautions

Un interdit ferme l’accès au traitement ; une précaution en encadre la conduite. Confondre les deux mène à renoncer sans motif ou à négliger une surveillance utile.

Ce qui interdit le traitement

• Hypersensibilité connue à la lamotrigine.
• Hypersensibilité à l’un des excipients du comprimé, dont le sorbitol et l’arôme cassis.

La liste s’arrête là : l’hypersensibilité est la seule contre-indication absolue. Ce qui suit relève d’un autre registre, celui des signaux à surveiller.

Ce qui impose des précautions

• Éruption cutanée : des réactions graves, pouvant mettre en jeu le pronostic vital — syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, syndrome DRESS — ont été rapportées, le plus souvent dans les huit premières semaines. La majorité des éruptions sont bénignes et transitoires, mais elles ne se trient pas à l’œil : devant une éruption, le comprimé est arrêté sauf lien clairement exclu, et un avis médical est demandé sans attendre.
• Valproate : l’association augmente également le risque cutané.
• Antécédents : une allergie ou une éruption sous un autre antiépileptique multiplie par trois environ la fréquence des éruptions non sévères.
• Enfant : le risque d’éruption grave y est plus élevé que chez l’adulte, et une éruption fébrile des huit premières semaines doit faire envisager une réaction au traitement avant une infection.
• Idées et comportements suicidaires : une surveillance s’impose, en particulier à l’instauration et lors des changements de dose.
• Arrêt : en dehors d’une éruption, le traitement se réduit par paliers, un arrêt brutal exposant à une reprise des crises, voire à un status epilepticus.
• Grossesse : le traitement est réévalué lorsqu’une grossesse est envisagée, la dose efficace la plus faible est recherchée, un apport d’acide folique est à considérer et les concentrations sanguines sont surveillées avant, pendant et après, car elles baissent souvent puis remontent vite après la naissance.
• Interactions : la concentration de lamotrigine monte sous valproate ; elle descend sous phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone ou rifampicine, sous atazanavir, sous lopinavir associé au ritonavir et sous l’association éthinylestradiol-lévonorgestrel ; elle bouge peu ou pas avec le lévétiracétam, le lithium, l’olanzapine, l’oxcarbazépine, le paracétamol, la prégabaline et le topiramate.

Les effets observés et leur fréquence

Les fréquences ci-dessous sont celles du document officiel, où « fréquent » signifie de 1 cas sur 100 à 1 sur 10 et « très rare » moins de 1 cas sur 10 000.

Deux effets sont très fréquents, la céphalée et l’éruption cutanée. Sont fréquents l’insomnie et, à l’inverse, la somnolence, les tremblements, les sensations vertigineuses, l’agitation, l’irritabilité et l’agressivité. Vision floue, diplopie et ataxie restent peu fréquentes ; nystagmus, conjonctivite et méningite aseptique sont rares.

Parmi les effets très rares figurent des anomalies hématologiques — neutropénies, agranulocytoses, anémies aplasiques, pancytopénies, lymphohistiocytose hémophagocytaire —, un syndrome d’hypersensibilité, une confusion, des hallucinations, des tics moteurs ou vocaux, un syndrome extrapyramidal, une choréoathétose, une aggravation d’une maladie de Parkinson et des crises d’épilepsie devenues plus nombreuses. Adénopathie, pseudolymphome, hypogammaglobulinémie et cauchemars ont été rapportés sans que leur fréquence puisse être estimée.

Reste le chiffre des éruptions graves. Chez l’adulte traité pour une épilepsie selon les recommandations posologiques actuelles, leur incidence est d’environ 1 pour 500 ; la moitié environ de ces cas ont été rapportés comme des syndromes de Stevens-Johnson, soit 1 pour 1 000. Dans les essais menés chez des patients atteints de troubles bipolaires, elle est d’environ 1 pour 1 000. Chez l’enfant, les éruptions ayant conduit à une hospitalisation se situeraient entre 1 pour 300 et 1 pour 100.

Questions pratiques