Fluconazole en gélule : antifongique oral de la liste I

Dans quelle famille de médicaments se range Fluconazole

Le fluconazole est un antifongique oral de la famille des dérivés azolés, présenté en gélule. Avalé, il traite des infections à levures ou à champignons, qu’elles touchent une muqueuse, la peau, les ongles, les urines ou le système nerveux.

Les éléments qui suivent proviennent de la monographie publiée pour FLUCONAZOLE PFIZER 200 mg, gélule dont PFIZER HOLDING FRANCE détient l’autorisation de mise sur le marché depuis le 23 février 1995. Sa délivrance suppose une ordonnance : la substance est inscrite sur la liste I.

D’une indication à l’autre, le même principe actif sert des traitements qui vont d’une prise unique à un entretien de durée indéterminée : la durée commande le reste.

Formule, dosage et conditionnement

Le fluconazole se présente en gélules dosées à 50, 100, 150 et 200 mg. Le fluconazole 150 mg correspond à la prise unique de la candidose vaginale aiguë ; le fluconazole 200 mg, dosage du document repris ici, sert de dose de charge, d’entretien quotidien ou de palier dans un schéma plus lourd.

Ce que l’usage courant appelle un fluconazole comprimé prend ici la forme d’une gélule : une enveloppe de gélatine (E441) colorée au dioxyde de titane (E171), à l’érythrosine (E127) et au carmin d’indigo (E132), refermée sur une poudre de substance active, lactose monohydraté, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium et laurilsulfate de sodium.

Une intolérance connue à l’un de ces composants se signale avant la prescription : l’hypersensibilité à un excipient est une contre-indication. Les plaquettes de PVC transparent ou blanc opaque, fermées d’une feuille d’aluminium, contiennent de une à cinq cents gélules selon la présentation, et la boîte se garde cinq ans à une température ne dépassant pas 30 °C. Pour un médicament qui n’est pas remboursé, chaque officine fixe son prix, ce qui explique les écarts d’une pharmacie à l’autre.

Ce que ce traitement prend en charge

Le document réserve la gélule à des infections identifiées. Chez l’adulte, le traitement couvre :

• la méningite à cryptocoques et la coccidioïdomycose ;
• les candidoses invasives ;
• les candidoses des muqueuses : oropharyngées, œsophagiennes, candidurie, candidoses cutanéo-muqueuses chroniques ;
• les candidoses buccales atrophiques chroniques, douleurs liées au port d’une prothèse dentaire, lorsque l’hygiène ou un traitement local ne suffisent pas ;
• les candidoses vaginales, aiguës ou récidivantes, et la balanite candidosique, lorsqu’un traitement local n’est pas possible ;
• les dermatomycoses, dont tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor et les infections dermiques à Candida, lorsqu’un traitement systémique est indiqué ;
• l’onychomycose (tinea unguium), lorsque d’autres agents ne peuvent pas être utilisés.

La prévention des rechutes forme un second registre : méningite à cryptocoques chez les patients à haut risque, candidose oropharyngée ou œsophagienne chez les personnes infectées par le VIH, candidose vaginale à partir de quatre épisodes par an, infections à Candida en cas de neutropénie prolongée, sous chimiothérapie ou après une greffe de cellules souches.

Chez l’enfant et l’adolescent, le champ se resserre : candidoses des muqueuses, candidoses invasives, méningites à cryptocoques et prévention des infections à Candida chez les patients immunodéprimés.

Ce qui déclenche l’effet recherché

L’effet tient moins à une prise qu’à une exposition qui dure. Avalé, il passe dans le sang et gagne les sites que le document énumère, puis il est largement éliminé dans les urines, d’où sa place dans le traitement d’une candidurie.

La substance quitte l’organisme lentement, le document comptant cinq à six demi-vies dans une semaine : elle reste présente plusieurs jours après la dernière gélule.

La dose « devra être basée sur la nature et la sévérité de l’infection fongique », et le traitement se poursuit jusqu’à ce que les signes cliniques ou les analyses montrent la régression de l’infection fongique active ; une période de traitement inadéquate expose à la récidive.

L’action n’est pas la même sur tous les champignons : étudié dans la teigne du cuir chevelu, le fluconazole n’a pas fait mieux que la griséofulvine, avec un taux de succès global inférieur à 20 %, et le document l’exclut de cette indication.

Comment s’organise le traitement

La dose et la durée se lisent ensemble, indication par indication.

Candidose vaginale aiguë et balanite candidosique : une dose unique de 150 mg. Forme récidivante : 150 mg aux jours 1, 4 et 7, puis 150 mg par semaine pendant six mois.

Candidose oropharyngée : 200 à 400 mg le premier jour, puis 100 à 200 mg par jour, 7 à 21 jours ; candidose œsophagienne, même amorce, puis 100 à 200 mg par jour, 14 à 30 jours ; candidurie, 200 à 400 mg par jour, 7 à 21 jours. Ces durées s’allongent chez les patients sévèrement immunodéprimés.

Candidose invasive : 800 mg le premier jour, puis 400 mg par jour ; pour une candidémie, deux semaines après la première hémoculture négative et la disparition des signes. Méningite à cryptocoques : 400 mg le premier jour, puis 200 à 400 mg par jour, au moins six à huit semaines, jusqu’à 800 mg lorsque le pronostic vital est engagé ; l’entretien contre la rechute se fait à 200 mg par jour, pour une durée indéterminée. Coccidioïdomycose : 200 à 400 mg par jour, de 11 à 24 mois ou davantage, 800 mg par jour pouvant être envisagés en cas d’atteinte méningée.

Deux terrains modifient le calcul : une insuffisance rénale ne change rien à une prise unique, mais impose d’ajuster les doses répétées selon la clairance de la créatinine, et une atteinte hépatique appelle de la prudence, sans schéma de remplacement validé. L’âge seul, sans insuffisance rénale, ne justifie aucune modification.

Le traitement peut débuter avant les résultats des cultures, à charge de l’ajuster ensuite. Ajouter une gélule de sa propre initiative ne rattrape rien : une amélioration qui tarde se rapporte au prescripteur.

Ce qu’il faut signaler au médecin avant

Ce qui interdit la gélule

• une hypersensibilité au fluconazole, à un autre dérivé azolé ou à l’un des excipients ;
• un âge inférieur à six ans, en raison de la forme pharmaceutique ;
• un traitement par terfénadine, lorsque le fluconazole est pris à doses répétées de 400 mg par jour ou plus ;
• un traitement par cisapride, astémizole, pimozide, quinidine ou érythromycine.

Ces cinq molécules allongent l’intervalle QT et passent par le cytochrome CYP3A4, dont le fluconazole freine le travail : leurs concentrations montent, et des torsades de pointes ont été rapportées avec le cisapride. En deçà de cette dose de fluconazole, la terfénadine impose une surveillance étroite.

Ce qui demande une évaluation avant de commencer

• une altération de la fonction rénale ou hépatique, qui appelle de la prudence ;
• un traitement emprunté aux mêmes voies hépatiques : anticoagulants oraux, sulfamides hypoglycémiants, phénytoïne, ciclosporine, statines ;
• une prednisone en cours, une insuffisance surrénale ayant été observée sous fluconazole, même rarement ;
• un antécédent de réaction cutanée grave, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou syndrome DRESS ;
• une grossesse en cours ou envisagée, et un allaitement.

Une femme en âge de procréer doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Après une dose unique, une semaine d’attente est recommandée avant une éventuelle grossesse ; pour des cycles plus longs, une contraception peut être envisagée pendant le traitement et la semaine qui suit la dernière prise.

Les études observationnelles signalent un risque accru d’avortement spontané et, après exposition au premier trimestre, une légère augmentation des malformations musculo-squelettiques — environ un cas supplémentaire pour 1 000 femmes jusqu’à 450 mg cumulés, environ quatre au-delà — tandis qu’une méta-analyse de cinq études chiffre de 1,8 à 2 la multiplication du risque de malformation cardiaque. Le fluconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue. L’allaitement reste possible après une dose unique de 150 mg, et se trouve déconseillé après des doses répétées ou élevées.

Les effets rapportés

Au premier rang des effets rapportés, entre un cas sur cent et un cas sur dix, figurent les céphalées, les douleurs abdominales, les diarrhées, les nausées, les vomissements, une éruption cutanée et l’augmentation de trois marqueurs hépatiques : alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase et phosphatase alcaline.

Entre un cas sur mille et un cas sur cent viennent une anémie, une diminution de l’appétit, une somnolence, une insomnie, des crises d’épilepsie, des paresthésies, des étourdissements, des vertiges, une altération du goût, une constipation, une dyspepsie, des flatulences, une bouche sèche, une cholestase, un ictère ou une bilirubine augmentée.

Plus rarement, entre un cas sur dix mille et un cas sur mille : agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie, neutropénie, anaphylaxie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hypokaliémie, tremblements, torsade de pointe avec allongement de l’intervalle QT, insuffisance hépatique, nécrose hépatocellulaire, hépatite. Un syndrome DRESS a également été rapporté sous fluconazole.

Le foie concentre la surveillance : de rares cas de toxicité hépatique grave, parfois mortelle, sont survenus, principalement chez des personnes atteintes de pathologies sous-jacentes sévères, sans lien établi avec la dose quotidienne, la durée, le sexe ou l’âge ; l’atteinte régresse généralement à l’arrêt, et des tests hépatiques anormaux imposent une surveillance rapprochée.

Cinq signes commandent d’interrompre immédiatement la prise et de consulter : une asthénie importante, une anorexie, des nausées persistantes, des vomissements et un ictère.

Les interrogations fréquentes